Développement de nouveaux agents cytotoxiques à mécanismes d'actions innovants pour la conception d'ADCs de nouvelle génération
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 03/12/2035.
  • Thèse avec 2 versions : seule la version intégrale est proposée ; sur authentification (communication intranet).
 
Auteur : Moreira da Silva, Louis
Date de soutenance : 03-12-2025

Directeur(s) de thèse : Chaubet, Guilhem - Wagner, Alain

Président : Papot, Sébastien
Rapporteur(s) : Papot, Sébastien - Denevault, Caroline
Membre(s) du jury : Opalinski, Isabelle - Cahuzac, Héloïse - Dumontet, Charles

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Cancer, Conjugués anticorps-médicament (ADCs), Vérubuline, Deutération, Payload innovant, Tubuline, Trastuzumab, Cancers chimiorésistants
Mots-clés :
  • Chimie pharmaceutique
  • Cancer
  • Conjugués anticorps-médicament
  • Tubulines
  • Trastuzumab
Résumé : Le cancer demeure un défi majeur de santé publique et, malgré les avancées thérapeutiques, les traitements actuels souffrent encore d’un manque de sélectivité et de tolérance. Dans ce contexte, les conjugués anticorps-médicament (ADCs) se sont imposés comme une approche innovante, combinant la spécificité des anticorps à la puissance cytotoxique de petites molécules. Toutefois, leur développement reste limité par la faible diversité des charges utilisées et l’apparition de résistances.Ce travail explore la vérubuline (MPC-6827), un inhibiteur original de la tubuline, comme médicament alternatif pour ADCs. Puissante à de très faibles concentrations, relativement insensible aux mécanismes d’efflux et capable de franchir la barrière hémato-encéphalique, la vérubuline souffre néanmoins d’une instabilité métabolique rapide. Pour y remédier, une stratégie de deutération a été développée, conduisant à des analogues plus stables et actifs. La synthèse, la caractérisation et l’évaluation in vitro et in vivo de ces dérivés deutérés, intégrés à des conjugués au trastuzumab, ont démontré une stabilité accrue, une conservation de l’activité cytotoxique et une efficacité antitumorale comparable à celle d’ADCs de référence. Ces résultats ouvrent la voie à une nouvelle génération d’ADCs plus stables et mieux tolérés, adaptés aux cancers chimiorésistants, contribuant à élargir l’arsenal thérapeutique en oncologie de précision.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2025STRAF072
Type de ressource : Thèse