Note ABES Développement de nouveaux agents cytotoxiques à mécanismes d'actions innovants pour la conception d'ADCs de nouvelle génération Development of novel cytotoxic agents with innovative mechanisms of action for the design of next-generation antibody–drug conjugates (ADCs) Cancer Conjugués anticorps-médicament (ADCs) Vérubuline Deutération Payload innovant Tubuline Trastuzumab Cancers chimiorésistants Cancer Antibody Drug Conjugates (ADCs), Verubulin Deuteration Innovative payload Tubulin Trastuzumab Chemoresistant cancers 572 Chimie pharmaceutique Cancer Conjugués anticorps-médicament Tubulines Trastuzumab Le cancer demeure un défi majeur de santé publique et, malgré les avancées thérapeutiques, les traitements actuels souffrent encore d’un manque de sélectivité et de tolérance. Dans ce contexte, les conjugués anticorps-médicament (ADCs) se sont imposés comme une approche innovante, combinant la spécificité des anticorps à la puissance cytotoxique de petites molécules. Toutefois, leur développement reste limité par la faible diversité des charges utilisées et l’apparition de résistances.Ce travail explore la vérubuline (MPC-6827), un inhibiteur original de la tubuline, comme médicament alternatif pour ADCs. Puissante à de très faibles concentrations, relativement insensible aux mécanismes d’efflux et capable de franchir la barrière hémato-encéphalique, la vérubuline souffre néanmoins d’une instabilité métabolique rapide. Pour y remédier, une stratégie de deutération a été développée, conduisant à des analogues plus stables et actifs. La synthèse, la caractérisation et l’évaluation in vitro et in vivo de ces dérivés deutérés, intégrés à des conjugués au trastuzumab, ont démontré une stabilité accrue, une conservation de l’activité cytotoxique et une efficacité antitumorale comparable à celle d’ADCs de référence. Ces résultats ouvrent la voie à une nouvelle génération d’ADCs plus stables et mieux tolérés, adaptés aux cancers chimiorésistants, contribuant à élargir l’arsenal thérapeutique en oncologie de précision. Cancer remains a major public health challenge and, despite therapeutic advances, current treatments still suffer from limited selectivity and tolerance. In this context, antibody–drug conjugates (ADCs) have emerged as an innovative strategy, combining the specificity of antibodies with the cytotoxic power of small molecules. However, their development is constrained by the limited diversity of payloads and the emergence of resistance.This work investigates verubulin (MPC-6827), an original tubulin inhibitor, as an alternative payload for ADCs. Active at very low concentrations, relatively insensitive to efflux mechanisms, and capable of crossing the blood–brain barrier, verubulin nevertheless suffers from rapid metabolic instability. To overcome this limitation, a deuteration strategy was developed, leading to more stable and active analogues.The synthesis, characterization, and in vitro and in vivo evaluation of these deuterated derivatives, integrated into trastuzumab-based conjugates, demonstrated improved stability, preserved cytotoxic activity, and antitumor efficacy comparable to reference ADCs. These results pave the way for a new generation of ADCs, more stable and potentially better tolerated, adapted to chemoresistant cancers and contributing to the expansion of precision oncology Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 9767211 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2025/Moreira_Da_Silva_Louis_2025_ED222.pdf https://theses.fr/2025STRAF072/abes Moreira da Silva Louis 1999-03-19 FR 296536857 1310012109F 22218771 4200003 https://theses.fr/2025STRAF072 2025STRAF072 https://doi.org/10.70675/e674c284z51fbz4cdez9747z4abaa365afee 2025-12-03 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Chaubet Guilhem MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 177127732 Wagner Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 127880518 Papot Sébastien MADS_PRESIDENT_DU_JURY 129787744 Opalinski Isabelle MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 06992838X Cahuzac Héloïse MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 255943768 Dumontet Charles MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 077651952 Papot Sébastien MADS_RAPPORTEUR_1 129787744 Denevault Caroline MADS_RAPPORTEUR_2 083221964 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157555011 1197445 ddc:570 Chaubet Guilhem Wagner Alain Papot Sébastien Opalinski Isabelle Cahuzac Héloïse Dumontet Charles Papot Sébastien Denevault Caroline École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 9767211 confidentialité 2025-12-03 2035-12-03 confidentialité 2025-12-03 2035-12-03 confidentialité 2025-12-03 2035-12-03 confidentialité 2025-12-03 2035-12-03