La métalloenzyme IspH, une source pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens
Langue Anglais
Accéder au document

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 30/05/2026.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 30/05/2026 (communication intranet).
 
Auteur : Bianchino, Gabriella ines
Date de soutenance : 14-05-2024

Directeur(s) de thèse : Seemann, Myriam

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : IspH, Métalloenzyme, Voie du méthylérythritol phosphate (la voie du MEP), Inhibition enzymatique, Résistance aux antimicrobiens
Mots-clés :
  • Biochimie
  • Métalloenzymes
Résumé : L'un des moyens de lutter contre la résistance aux antimicrobiens est de se concentrer sur des séries d'enzymes cibles sous-exploitées. Dans la plupart des bactéries et certains parasites, les précurseurs isoprénoïdes sont synthétisés par la voie du 2C-méthyl-d-érythritol 4-phosphate (MEP), absente chez l'homme, et qui représente donc une cible intéressante pour le développement de nouveaux anti-infectieux. IspH est une oxydoréductase contenant un cluster [4Fe-4S]2+ sensible à l'oxygène qui catalyse la dernière étape de la voie du MEP en convertissant l’HMBPP en IPP et DMAPP. Une stratégie pluridisciplinaire a été appliquée pour découvrir de nouvelles classes d'inhibiteurs contre l'IspH de Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis et Plasmodium falciparum. Une méthode a été mise au point pour produire les différents orthologues de l'IspH sous forme d'holoenzymes, suivie par le développement d'un test enzymatique qui a été utilisé pour un criblage in vitro de différentes chimiothèques. Cette dernière a conduit à la découverte d'un puissant nouvel inhibiteur ciblant les trois orthologues. En outre, une approche de prodrogue a été exploitée pour un inhibiteur d'IspH d'E. coli déjà connu ((E)-4-amino-3-méthylbut-2-en-1-yl diphosphate) dans le but d'obtenir une activité antibactérienne, antituberculeuse et antipaludéenne.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2024STRAF016
Type de ressource : Thèse