Note ABES Complexes de coordination pour l’inhibition de protéine kinases de la voie Hippo Coordination complexes for the inhibition of the Hippo pathway protein kinases Inhibiteurs de protéines kinases Voie hippo 1,10-Phénanthroline Complexes métalliques Titane (IV) Ruthénium (II) Platine (II) Protein kinase inhibors Hippo pathway Phenanthroline Metal complexes Titanium (IV) Ruthenium (II) Platinum (II) 572 Protéines kinases Inhibiteurs Phénanthroline Complexes métalliques Titane Ruthénium Platine L’objectif de cette thèse a été le développement de complexes métalliques pour l’inhibition ciblée et compétitive de l’ATP des protéine kinases de la voie Hippo. Lors d’une étude préliminaire, la stabilité en milieu aqueux de complexes de titane(IV) construits autour d’un squelette TiO4N2 incorporant des dérivés du ligand 1,10-phénanthroline a été évaluée. L’excellente stabilité de ces complexes nous a ensuite conduits à évaluer la compatibilité du squelette TiO4N2 avec des conditions de réactions de synthèse organique classique. A partir des résultats obtenus, le complexe de titane(IV) a été utilisé comme groupement protecteur pour la synthèse multi-étapes d’une bis-1,10-phénanthroline originale. Dans un second temps, une série de ligands 1,10-phénanthroline fonctionnalisés avec un fragment pyridinone a été synthétisée. Des complexes de titane(IV), ruthénium(II) et platine(II) incorporant ces ligands phénanthroline substitués ainsi qu’une 2,2’-bipyridine dont les deux cycles sont fusionnés entre eux par un fragment amide ont été obtenus. Des tests de viabilité cellulaire ainsi que la modélisation de l’interaction des complexes avec la poche de fixation de la protéine kinase de la voie Hippo MST2 par docking ont été réalisées, afin de sélectionner deux complexes de ruthénium(II) et deux complexes de platine(II). Un des complexes de ruthénium(II) a montré une inhibition significative de la phosphorylation de la protéine YAP, élément central de la voie Hippo. De leur côté, les complexes de platine(II) ont montré une sélectivité pour l’inhibition de la protéine S6K1. The aim of this PhD project was to develop metal complexes as ATP-competitive Hippo pathway protein kinases inhibitors. In a preliminary study, the aqueous stability of titanium(IV) complexes constructed around a TiO4N2 core incorporating 1,10-phenanthroline derivatives was evaluated. The excellent stability of these complexes enabled the screening of classical organic synthesis reactions in order to derivatize the phenanthroline ligand already coordinated on the titanium(IV) atom. Furthermore, the titanium(IV) complex was used a protecting group for the multi-step synthesis of a novel bis-1,10-phenanthroline ligand. In second step, a series of 1,10-phenanthroline ligands functionalized with a pyridinone fragment on the 5 and/or 6 position was obtained. Titanium(IV), ruthenium(II) and platinum(II) complexes incorporating these ligands or a 2,2’-bipyridine ligand with the two cycles fused by an amide group were prepared. Cell viability assays and docking of the complexes in the ATP binding pocket of the Hippo-related MST2 protein kinase allowed the selection of two ruthenium(II) and two platinum(II) complexes. One of the ruthenium(II) complexes exhibited significant YAP phosphorylation inhibition, which is a central component of the Hippo pathway. Regarding the platinum(II) complexes, they showed a selectivity for the inhibition of the S6K1 protein kinase. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 15578503 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-03847633 application/pdf 15651916 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/scarpi-luttenauer_matthieu_2022_ED222.pdf http://www.theses.fr/2022STRAF013/abes https://theses.hal.science/tel-03847633 https://theses.hal.science/tel-03847633 https://theses.hal.science/tel-03847633 Scarpi Luttenauer Matthieu 1995-08-20 FR 264379888 1506023955K 21305369 4200003 https://theses.fr/2022STRAF013 2022STRAF013 https://doi.org/10.70675/61322379z4f23z4cb1z8379zf0674263dd5a 2022-04-04 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Mobian Pierre MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079291600 Faller Peter MADS_PRESIDENT_DU_JURY 115876472 115876472 Ward Thomas R. MADS_RAPPORTEUR_1 137946082 Busca Patricia MADS_RAPPORTEUR_2 069425477 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Chimie de la matière complexe (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157547027 403339 ddc:570 Mobian Pierre Faller Peter Ward Thomas R. Busca Patricia École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Chimie de la matière complexe (Strasbourg) PDF 15578503