Note ABES Allosteric modulation of pentameric ligand gated ion channels : from the jiggling of atoms to neuropharmacological strategies Modulation allostérique des récepteurs pentamériques canaux : de l'agitation des atomes aux stratégies pharmacologiques PLGICs GluCl MD NAMD PLGICs GluCl Molecular dynamics MD NAMD 547.1 Récepteurs neuraux Canaux ioniques Allostérie Dynamique moléculaire Les récepteurs pentamériques canaux (pLGICs) sont des récepteurs neuronaux impliqués dans la neurotransmission rapide et qui comprennent les récepteurs suivants : nAchR, GABAR, GlyR or 5HT3R. Lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement ils sont impliqués dans des pathologies comme Alzheimer ou Parkinson. Dans cette étude, nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire d’un homologue procaryote des pLGICs. Grâce à l’analyse de 2.5 us de simulation nous avons pu capturer la fermeture complète dudit récepteur et décrire un mécanisme de gating. Ce mécanisme en deux étapes, 1) twisting puis 2) blooming semble compatible avec tous les pLGICs. Dans un second temps, nous avons utilisé notre connaissance du mécanisme de gating afin de faire des calculs d’énergie libre le long du twisting, pour différents complexes protéine/ligands. De cette façon, nous avons pu discriminer entre des ligands actifs et inactifs et ainsi fournir des pistes pour le design de nouveaux traitements. Pentameric ligand gated ion channels (pLGICs) are brain receptors involved in fast neurotransmission and include nAchR, GABAR, GlyR or 5HT3R. When dysfunctioning, they are involved in diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s. In this study we have performed molecular dynamic simulations of an eukaryotic homologue of the pLGICs (GluCl) to understand the gating mechanism of pLGICs. Thanks to the analysis of two 2.5 us long simulations in which we could capture the full closing of the receptor we described in great details a gating mechanism in two steps, first twisting then blooming, that we believe applicable to the whole pLGICs family. In a second time we used our description of the gating mechanism to perform free energy calculations along the twisting reaction coordinate, for various ligands in complex with GluCl. Doing so we could show a significant difference between IVM-bound and non-bound states and provide hints for the design of new treatments. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 13544178 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-01882106 application/pdf 39773584 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/MARTIN_Nicolas_2017_ED222.pdf http://www.theses.fr/2017STRAF079/abes https://theses.hal.science/tel-01882106 https://theses.hal.science/tel-01882106 https://theses.hal.science/tel-01882106 Martin Nicolas 1990-07-21 FR 225665913 21313754 https://theses.fr/2017STRAF079 2017STRAF079 https://doi.org/10.70675/67176448z166fz4be2zb06az427df744d95e 2017-12-20 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Cecchini Marco MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 190234326 Dejaegere Annick MADS_PRESIDENT_DU_JURY 084166061 084166061 Tarek Mounir MADS_RAPPORTEUR_1 134033000 Baaden Marc MADS_RAPPORTEUR_2 15904233X 15904233X École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7006 157760227 207480 ddc:540 Cecchini Marco Dejaegere Annick Tarek Mounir Baaden Marc École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires (Strasbourg) PDF 13544178