Note ABES Contribution à l'étude chimique et pharmacochimique de dérivés mono- bi- et tricycliques de pyridazines Contribution to the chemical and pharmacological study of mono- bi- and tricyclic pyridazine derivatives Protéine kinase DYRK1A Relations structure-activité Pyridazines Imidazo[1,2-x]azines Réactions métallo-catalysées Châssis moléculaires Chimiothèques virtuelles Criblage in silico DYRK1A kinase Structure-activity relationship Pyridazines Imidazo[1,2-x]azines Metallo-catalyzed reactions Scaffolds Virtual chemical libraries In silico screening 547.2 615.19 Protéines kinases Inhibiteurs Pyridazine Chimie pharmaceutique La protéine kinase DYRK1A fait partie du groupe des CMGC kinases et est impliquée dans divers processus neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer.Dans ce cadre, une étude topologique a été menée autour d’un hit imidazo[1,2-B]pyridazine identifié par un criblage biologique. Ce composé a servi à concevoir des inhibiteurs ATP-Compétitifs de DYRK1A par l’utilisation de méthodes métallo-Catalysées (Pd, Cu) pour introduire divers fragments fonctionnalisés.Sur les soixante dérivés imidazo[1,2-X]azine synthétisés, sept composés ont montré une affinité nanomolaire pour DYRK1A (IC50 = 41-130 nM). En parallèle de ce travail de pharmacochimie, le développement de nouvelles méthodologies de synthèse a visé à la polysubstitution régiosélective du cycle pyridazine.En dernier lieu, nous avons donné les éléments et concepts permettant la construction de chimiothèques virtuelles dérivées de pyridazines et destinées à être criblées in silico. DYRK1A protein kinase belongs to the CMGC group and is involved in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease.In this context we examined an imidazo[1,2-B]pyridazine hit identified by biological screening, through detailed structure-Activity relationship studies. This compound was used to synthesize DYRK1A ATP-Competitive inhibitors by using metallo-Catalyzed methodologies (Pd, Cu) in order to introduce various functionalized moieties.Out of the 60 derivatives synthesized, 7 compounds showed nanomolar activities (IC50 = 41-130 nM).Beside this work of medicinal chemistry, new synthetic methodologies has been developed to regioselectively access polysubstituted pyridazine derivatives. Finally, we developed data and concepts to establish virtual pyridazine libraries for in silico screening. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 16996388 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 https://theses.hal.science/tel-01372961 application/pdf 17043220 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2014/Blaise_Emilie_2014_ED222.pdf http://www.theses.fr/2014STRAF018/abes https://theses.hal.science/tel-01372961 https://theses.hal.science/tel-01372961 https://theses.hal.science/tel-01372961 https://theses.hal.science/tel-01372961 Blaise Emilie 1986-01-04 FR 181612534 40400918 https://theses.fr/2014STRAF018 2014STRAF018 https://doi.org/10.70675/098a3b39zf9d6z4c86z8a66ze09815785e6d 2014-09-26 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bourguignon Jean-Jacques MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 060787511 Schmitt Martine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 079364020 Alami Mouâd MADS_PRESIDENT_DU_JURY 031899285 Blanchard Nicolas MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 15864039X Melnyk Patricia MADS_RAPPORTEUR_1 120185156 Dallemagne Patrick MADS_RAPPORTEUR_2 070308551 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207869 157623483 ddc:540 ddc:610 Bourguignon Jean-Jacques Schmitt Martine Alami Mouâd Blanchard Nicolas Melnyk Patricia Dallemagne Patrick École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 16996388 confidentialité 2014-09-26 2016-09-27 confidentialité 2014-09-26 2016-09-27 restriction 2014-09-26 2016-09-27 confidentialité 2014-09-26 2016-09-27 confidentialité 2014-09-26 2016-09-27