Note ABES Analyse du rôle du facteur de transcription Ikaros dans le développement des cellules dendritiques plasmacytoïdes Analysis of the role of the transcription factor Ikaros in plasmacytoid dendritic cells development Ikaros Notch Cellules dendritiques plasmacytoïdes Inhibiteur de gamma-sécrétase Ikaros Notch Plasmacytoid dendritic cells Gamma-secretase inhibitor 572.8 571.96 Cellules dendritiques Différenciation (biologie) Facteurs de transcription Immunophénomarquage Transduction du signal cellulaire Récepteurs Notch Dissertations universitaires Le développement et la fonction des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) doivent être finement régulés afin d’éviter le développement de maladies auto-immunes ou de leucémies. Il a été montré récemment qu’une fraction des leucémies humaines dérivées des pDCs possède des mutations de type perte de fonction dans le locus IKZF1 qui code pour le facteur de transcription Ikaros. Ainsi l’étude de la fonction d’Ikaros dans les pDCs pourrait aider à comprendre son possible rôle de gène suppresseur de tumeur. Les souris hypomorphiques pour Ikaros (IkL/L) ne possèdent pas de pDCs matures dans la rate et les ganglions lymphatiques mais accumulent des pDCs immatures dans la moelle osseuse (MO). De manièreintéressante, les pDCs de MO IkL/L montrent une activation ectopique de la voie Notch. Nous avons trouvé qu’un inhibiteur de gamma-secrétase (GSI), qui inhibe la voie Notch, permet de restaurer la différenciation de pDCs fonctionnelles dans les cultures de cellules de MO. Les principaux progéniteurs dendritiques affectés par le GSI sont le progéniteur myéloïde commun (CMP) et le progéniteur des macrophages et des cellules dendritiques (MDP). Comme le GSI inhibe la voie Notch, nous avons aussi inactivé RBPJ, le facteur de transcription situé en aval des récepteurs Notch. Contre toute attente, l’inactivation de RBPJ ne récapitule pas les effets observés avec le GSI. De plus, les cellules IkL/L déficientes pour RBPJ continuent de répondre au GSI, ce qui suggère que le GSI possède d’autres cibles en plus de la voie Notch dans ce système. Nos données montrent ainsi qu’Ikaros est requis pour la différenciation terminale des pDCs et qu’il agit en partie en bloquant une voie GSI dépendante Notch indépendante. The development and function of plasmacytoid dendritic cells (pDCs) must be tightly regulated to prevent autoimmune disease or leukemia. It was recently discovered that a fraction of human pDC-derived neoplasms exhibit loss of function mutations of the IKZF1 locus, which encodes the Ikaros transcription factor. Deciphering the function of Ikaros in pDCs could thus help understand its probable tumor suppressor function. Mice hypomorphic for Ikaros (IkL/L) are devoid of mature pDCs in the spleen and lymph nodes but accumulate immature pDCs in the bone marrow (BM). Interestingly IkL/L BM pDCs exhibit an ectopic activation of the Notch pathway. We found that a gamma secretase inhibitor (GSI), which inhibits Notch signalling,rescues the differentiation of functional pDCs in BM cultures. The main dendritic cell progenitors affected by GSI are the common myeloid progenitors (CMP) and the macrophage and dendritic cell progenitors (MDP). As GSI inhibits the activation of the Notch pathway, we also inactivated RBPJ, the transcriptional effector of the Notch pathway. Surprisingly, RBPJ inactivation did not recapitulate the effect of GSI. Moreover, RBPJdeficient IkL/L cells still respond to GSI, demonstrating that GSI targets additional events besides Notch in this system. Our data thus show that Ikaros is required for terminal differentiation of pDCs, and acts in part by blocking a Notch independent GSI-sensitive pathway. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 36427959 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2013/mastio_jerome_2013_ED414.pdf Mastio Jérôme 1986-03-23 FR 177038624 40400522 https://theses.fr/2013STRAJ076 2013STRAJ076 https://doi.org/10.70675/5bda06f5zad67z4ddfzaf2ez4d69f58ed2eb 2013-09-23 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Kastner Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 069126003 Georgel Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 160451914 Dalod Marc MADS_RAPPORTEUR_1 151856427 Pierre Philippe MADS_RAPPORTEUR_2 137693338 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S964 155263749 93800 ddc:570 Kastner Philippe Georgel Philippe Dalod Marc Pierre Philippe École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 36427959 confidentialité 2013-09-23 2015-12-01 confidentialité 2013-09-23 2015-12-01 confidentialité 2013-09-23 2015-12-01