Les cancers représentent un problème majeur de santé public d'où la nécessité de rechercher de nouvelles classes de médicaments. Parmi les pistes pour développer de nouveaux traitements, deux ont retenu notre attention et celle de nos collaborateurs : la modulation de l’épissage par des composés comme le NVS-SM2, et l’inhibition de l’oncogène KRAS par des dérivés de produits naturels, les flavaglines. Dans ce contexte, nous avons développé la première synthèse robuste du NVS-SM2, qui peut satisfaire la demande globale de cet agent pour examiner en détail son potentiel thérapeutique dans différents types d’affection. En outre, la stratégie de synthèse rapportée ici pourrait être étendue à de nouveaux analogues de ce composé. D’autre part, nous avons synthétisé de nouvelles flavaglines qui sont en cours d'étude pour leurs effets sur l’inhibition de KRAS. Au cours de cette étude, nous avons découvert de nouvelles réactions, notamment une inversion de configuration d’amines induite par du chlorure de diméthylcarbamoyle.

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Cancers represent a major public health problem hence the need to use new classes of medicines. Among the opportunities for developing new treatments, two have caught our attention and that of our collaborators: the modulation of splicing by compounds such as NVS-SM2, and the inhibition of the oncogene KRAS by derivatives of natural products, the flavaglines.In this context, we have developed the first robust synthesis of NVS-SM2, which can satisfy the global demand of this agent to examine in detail its therapeutic potential in different types of disorders. In addition, the synthetic strategy reported here could be extended to new analogues of this compound. Furthermore, we have synthesized new flavaglines that have been examined for their effects on KRAS inhibition. During this study, we discovered new reactions, including a dimethylcarbamoyl chloride-induced amine inversion of configuration.

Dans cette thèse, l'interaction entre les grains colloïdaux avec une ligne de disclinaison dans un cristal liquide nématique est explorée. Deux types de colloïdes ont été utilisés; sphérique (billes de silice) et allongé (nanotubes de carbone). En plus, différents types d'ancrage sur leur surface sont obtenus; planaire, homéotrope, et Janus (moitié planaire - moitié homéotrope). Ces paramètres ont été modifiés dans le but d'examiner et d'évaluer la force nématique agissant entre les grains colloïdaux et la ligne de disclinaison, qui est le résultat de l'interaction élastique entre les deux. Cette force est de l'ordre du pico-Newton et capable d'attirer et de fixer les colloïdes dispersés dans le cristal liquide nématique sur la ligne de disclinaison. Une fois que les colloïdes sont fixés sur la ligne de disclinaison, ils peuvent être collés ensemble par électropolymérisation de pyrrole. Ce qui donne lieu à un nanofil conducteur en 3 dimensions, qui est auto-assemblé et auto-connecté à des électrodes prédéfinies à l'intérieur du cristal liquide nématique.

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Throughout this thesis, the interaction between the colloidal grains with a disclination line in a nematic liquid crystal is explored. Two types of colloids were used; spherical (silica beads) and elongated (carbon nanotubes). In addition different types of anchoring conditions on their surface is obtained; planar, homeotropic, and Janus (half planar – half homeotropic). These parameters were varied in the aim to examine and evaluate the nematic force acting between the colloidal grains and the disclination line, which is a result of the elastic interaction between the two respectively. This force is in the order of pico-newton, and capable of attracting and fixing the dispersed colloids, in the nematic liquid crystal, on the disclination line. Once the colloids are fixed on the disclination line, they can be glued together by means of electropolymerization of pyrrole. This gives rise to a 3 dimensional conductive nanowires, which are auto-assembled, and auto-connected to predesigned electrodes inside the nematic liquid crystal.

Les objectifs de cette thèse sont la validation d’une méthodologie de détermination de la température de surface (LST) et de l’émissivité de surface (LES) à partir des radiances hyperspectrales du capteur IASI à bord du satellite METOP. Il s’agit de montrer la possibilité d’extraire ces deux paramètres d’un signal hyperspectral IRT télédétecté dans une approche physique. Le domaine spectral d'étude s'étend de 750 à 1250 cm-1 (8 à 13,3 μm) et la résolution spectrale est de l'ordre du 0,25 cm-1, inscrivant ainsi ce travail dans le giron de la radiométrie à très haute résolution spectrale infrarouge. Après une étude des méthodes de séparation existantes, la méthode SpSm (Spectral Smothness), est validée. Une étude de sensibilité aux erreurs aux bruits atmosphérique et instrumental est menée. La méthode SpSm est appliquée aux données IASI en conditions réelles pour l’année 2008 dans une zone spatiale couvrant l’Europe et le Nord d’ Afrique. Les résultats sont validés d’une part avec les produits MODIS et SEVIRI, et d’autre part avec les paramètres température et émissivité obtenus à partir des radiances SEVIRI et l’algorithme TISI.

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This thesis focuses on the validation of a methodology for determining the surface temperature (LST) and surface emissivity (LES) from hyperspectral radiances from the IASI sensor on board of the European satellite METOP. We show that it is possible to extract these two parameters from a remotely sensed TIR signal using a physical approach. The spectral range under study extends from 750 to 1250 cm-1 (8 to 13.3 μm) and the spectral resolution is 0.25 cm-1, placing this work in the context of very high spectral resolution infrared radiometry. After studying the existing methods of separation, the SpSm method (Spectral Smothness), is validated. A study of sensitivity to atmospheric and instrumental noise is conducted. The SpSm method is applied to the IASI data in real conditions in 2008 in a spatial area that covers Europeand North Africa. The results are validated on one hand with the MODIS and SEVIRI products, and on the otherhand with temperatures and emissivities obtained from the SEVIRI radiances and the TISI algorithm.

Les représentations architecturales que nous donne à voir la glyptique du Proche-Orient ancien constituent une source primordiale d’informations sur l’art de bâtir dans cette région du IVe au Ier millénaire av. J.-C.,car les édifices, généralement en briques crue, sont la plupart du temps mal conservés. Le but de cette recherche est donc de recenser tous les motifs architecturaux présents sur sceaux ou sur empreintes et de les réunir dans un corpus qui sert de base à une vaste exploration de l’architecture mésopotamienne à travers son iconographie, les bâtiments trouvés en fouille, les formes du pouvoir qu’ils manifestent et l’ethnographie. Notre réflexion s’articulera autour de trois axes. D’une part, nous mènerons une étude analytique consistant à décomposer chaque façade pour évaluer la fiabilité des éléments iconographiques dont elle se compose (ouvertures, décors muraux, toits, etc.) et déterminer s’ils reflètent une réalité architecturale. Cette analyse est fondée sur des comparaisons avec des représentations attestées sur d’autres supports (plaquettes,tablettes, bas-reliefs, maquettes, etc.), mais aussi avec des vestiges architecturaux découverts en fouille et des exemples d’architecture traditionnelle. D’autre part, nous recomposons chaque façade pour établir une typologie formelle, confronter les figurations glyptiques à l’architecture réelle et définir dans quelle mesure nous pourrions les exploiter pour restituer certains monuments, tout ou partie (au moins l’une des élévations,la forme du toit, etc.), mis au jour sur des sites archéologiques. Enfin, face aux lacunes et aux incertitudes concernant la fonction de certains monuments antiques (civile, religieuse ou militaire), les sceaux et les empreintes sur argile, en grand nombre pour certaines périodes, sont susceptibles de nous fournir des éléments de réponse. Ce travail de recherche comprend trois tomes :Tome 1, Texte - Tome 2, Façades iconographiques accompagnées de leur fiche analytique, le tout gravé sur un CD-ROM- Tome 3, Planches.

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The architectural features that we can observe in the Near Eastern glyptic constitute an essential source of information on the art of building in this region from the 4th to the 1st millennium BC; because the buildings,usually build in mud brick, are most of the time poorly preserved. The purpose of this research is therefore,to identify all the architectural patterns present on cylinder-seals or on seal impressions and to bring them together in a corpus which will serve as the basis for a broad exploration of the Mesopotamian architecture through its iconography, the buildings found during excavations, the forms of power that they manifested,and the ethnography. Our reflection will revolve around three axes. On the one hand, we will conduct ananalytical study by decomposing each facade in order to assess the reliability of the iconographic elements from which they are composed (openings, wall decorations, roofs, etc.) and determine if they reflect an architectural reality. This analysis is based on comparisons with representations attested on other media (plaques, tablets, reliefs, scale-models, etc.), but also with architectural remains discovered during excavations and examples taken from traditional architecture. On the other hand, we put together each facade to establish a formal typology, confront glyptic representations with actual architecture and define to what extent; we could exploit these results to restore certain monuments, in whole or in part (at least one of the elevations, the shape of the roof, etc.) discovered on archaeological sites. Lastly, in the face of the gaps and the uncertainties concerning the function of some ancient monuments (civil, religious or military), cylinder-seals and seal impressions on clay, found in large numbers for certain periods, are likely to provide us with some answers. This research work consists of three volumes: Volume 1, Text – Volume 2, Iconographicfacades accompanied by their fact sheets (on CD-ROM) – Volume 3, Plates.

L’étude comparative de la cassation du jugement pénal entre les droits français et koweïtien doit s’effectuer à travers l’examen du rôle et des missions de la Cour de cassation, gardienne de la loi pénale. Elle assure le respect des droits et libertés individuels lorsqu’elle est saisie d’un pourvoi dans l’intérêt des parties. Les cours de cassation française et koweïtienne se rejoignent sur le domaine de la cassation en matière pénale (Le contrôle effectué dans le cadre du pourvoi en cassation et les conditions d’exercice de celui-ci). Il n’en va pas de même pour le mécanisme de pourvoi (l’exercice du pourvoi et la décision de la juridiction de cassation). Le droit koweïtien gagnerait en clarté et en efficacité en s’inspirant directement du droit français et en se libérant de l’influence exercée par la transposition du droit égyptien. Pour atteindre cet objectif, des propositions de réforme pour améliorer le système koweïtien de cassation sont présentées.

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A study that aims to compare the cassation of judicial criminal judgment between that of the laws of France and Kuwait. Shall be done through the role and the mission of the Court of cassation, the guardian of criminal law. The Court ensures the protection of individual rights and freedoms once cassation appeal is submitted forward in the interest of the parties. French and Kuwait’s Court of cassation can meet on the domain field in relation to cassation in criminal matters (the control of cassation appeal and its exercisable conditions), yet it is not the same issue for the cassation appeal mechanism (the practice of the cassation appeal and the decision that of the Court).The laws implemented in Kuwait would gain clarity and efficiency that being from the direct inspiration from the French laws and liberating itself from the shackles of Egyptian laws. Reform and true commitment is the key to unlock this goal and is in turn necessary to improve cassation system of Kuwait.

L’encapsulation dans des nanomatériaux de polymères de colorants ioniques à l’aide de contre-ions hydrophobes volumineux apparaît être une méthode très efficace pour générer des nanoparticules (NPs) fluorescentes ultra-brillantes pour la bioimagerie. Nous avons d’abord étendu cette approche par contre-ions aux colorants cyanine opérant dans la gamme du bleu au proche infra-rouge. A partir de NPs chargés en cyanines, une methode de code-barre multicolore pour le traçage cellulaire à long terme a été développé. Ensuite, le rôle des contre-ions hydrophobes volumineux dans l’auto-assemblage des colorants cationiques à l’intérieur des NPs de polymères a été étudié en testant une large collection d’anions. Nous avons montré qu’une forte hydrophobicité du contre-ion augmente l’encapsulation du colorant, régule son clustering et empêche l’agrégation de nanoparticules, alors qu’une grande taille empêche l’auto-inhibition de fluorescence. Enfin, nous avons introduit les contre-ions à base d’aluminates et de barbiturates, qui sur-performent les tetraphénylborates fluorés. Ce travail procure une base solide au concept d’émission et d’encapsulation augmentées par contre-ions pour la préparation de NPs chargés en colorants fluorescents.

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Encapsulation of ionic dyes with help of bulky hydrophobic counterions into polymer nanomaterials emerged as powerful method for generating ultrabright fluorescent nanoparticles (NPs) for bioimaging. Here, this counterion-based approach is extended to cyanine dyes, operating from blue to near-infrared range. Based on cyanine-loaded NPs, a multicolour cell barcoding method for long-term cell tracking is developed. Second, the role of bulky hydrophobic counterion in self-assembly of cationic dyes inside polymeric NPs is studied by testing a large library of anions. We show that high hydrophobicity of a counterion enhances dye encapsulation, prevents particle aggregation and tunes dye clustering, while large size prevents dyes from self-quenching. Third, counterions based on aluminates and barbiturates are shown to outperform fluorinated tetraphenylborates. This work provides a solid basis for counterion-enhanced encapsulation and emission concept in preparation of dye-loaded fluorescent NPs.

Au regard des débats actuels polarisés autour du concept de « personne », cette recherche se donne comme but d’explorer l’approche du théologien orthodoxe Dumitru Stăniloae relative à la personne dans son versant anthropologique. À cet effet, le présent travail tâche d’une part de repérer et de révéler les éléments qui édifient sa réflexion de la personne, à savoir les composantes de la personnéité humaine, et d’autre part, les sources à la fois théologiques et philosophiques ayant inspiré et influencé de manière déterminante notre auteur. Expression d’une jonction de la théologie patristique orientale (byzantine) et de la pensée moderne, la personne comporte ainsi, chez Staniloae, une structure ontologique-communautaire, dont le pôle ontologique plonge ses racines dans l’héritage des Pères et le pôle relationnel ou communautaire, dans les avancées de la réflexion moderne : associée à l’hypostase des anciens, la personne se définit comme mode de subsistance ou d’existence réelle de l’être, tandis qu’assimilée au sujet et au moi modernes, elle se présente comme facteur conscient et libre en relation d’amour avec autrui. Représentée donc comme subsistance en soi et existence en communion, la personne manifeste, chez notre auteur, l’aboutissement de toute une série de confluences : du passé et du présent, de l’Orient et de l’Occident, de la théologie et de la philosophie, de l’orthodoxie et des deux autres confessions chrétiennes.

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Considering the current debates polarized around the concept of "person", this research aims to explore the approach of the orthodox theologian Dumitru Staniloae relative to the person in its anthropological side. In this purpose, the present work tries on one hand to identify and to reveal the elements which compose his reflection of the person, namely the components of the human personhood, and on the other hand, the theological and philosophical sources having inspired and influenced our author. As a junction of the oriental patristic theology and the modern thought, the person contains, at Staniloae, an ontological-communitarian structure. The ontological pole plunges its roots into the inheritance of the Fathers and the relational or communitarian pole, in the progress of the modern reflection: associated with the hypostasis, the person is defined as mode of subsistence or real existence of the being, whereas likened to the subject and to the modern I, it appears as conscious and free factor in relation of love with others. Thus represented as subsistence in itself and existence in communion, the concept of person is the outcome of a whole series of confluences: of the past and of the present, of the East and of the West, of the theology and of the philosophy, of the orthodoxy and of two other Christian confessions.

La macroautophagie est un processus catabolique, situé au carrefour entre l’homéostasie et le métabolisme cellulaire. Dans le système immunitaire, elle joue des rôles spécialisés, en contribuant notamment à la régulation de l’inflammation et la présentation antigènique. En utilisant deux modèles murins, nous avons pu démontrer que la macroautophagy est nécessaire à la lignée lymphocytaire B et contribue à l’élaboration d’une réponse humorale optimale. En effet, la macroautophagie contribue à la survie des cellules sécrétrices d’antigènes, notamment la population plasmocytaire, ainsi que des cellules à longue durée de vie, telles que les lymphocytes B mémoire. Nous avons également démontré qu’une forme d’autophagie non-canonique était nécessaire pour la présentation efficace d’antigènes particulaires reconnus par le récepteur des lymphocytes B. Dans ce contexte, la machinerie macroautophagique contribue à la polarisation du cytosquelette des lymphocytes B, afin de former une synapse immunologique, nécessaire au chargement efficace du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, et ainsi, à la présentation antigènique. A l’aide d’un troisième modèle de souris transgénique, nous avons caractérisé un rôle jusqu’alors inconnu de la macroautophagie dans le maintient de l’homéostasie des cellules de Langerhans. L’inhibition de la macroautophagie altère la survie de ces cellules, en les exposant à potentiel stress du réticulum endoplasmique, potentiellement non compensé. En somme, nous avons démontré que la macroautophagie était un acteur majeur au sein des cellules présentatrices d’antigènes.

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Macroautophagy is a catabolic process at the crossroad between homeostasis and metabolism. In the immune system it also possesses specialized roles such as inflammation regulation and antigen presentation. Here we demonstrated in two mice models that macroautophagy is integral to B cell lineage for proper humoral responses. Indeed it insures the survival of secreting cells such as plasma cells and long living cells such as memory B cells. We also report that non-canonical autophagy is also needed for an efficient presentation of particulate antigen recognized by the B cell receptor. In this context it drives B cell cytoskeleton polarization to form an immune synapse necessary for the efficient loading of class two major histocompatibility complexes and the subsequent antigen presentation. Using a third mice model we unveiled a yet uncharacterized function of macroautophagy in Langerhans cells, a subset of epidermal dendritic cells, homeostasis. Macroautophagy inhibition impairs their survival by exposing them to a potentially uncompensated endoplasmic reticulum stress response. Altogether we demonstrated that macroautophagy is a major actor in several types of antigen presenting cells.

La vigne (Vitis vinifera) possède un métabolisme secondaire particulièrement riche donnant naissance à une large palette de molécules dont certaines sont impliquées dans les défenses contre les pathogènes et d'autres dans la grande diversité d’arômes qui fait la renommée des vins. L’analyse de la séquence de référence du génome de la vigne a permis de mettre en évidence une remarquable expansion de certaines familles de gènes liés au métabolisme secondaire par rapport aux autres plantes. Dans ce travail, j'ai étudié les familles gènes codant pour les cytochromes P450, dont certains sont impliqués dans la production d’arômes, les gènes codant pour les stilbènes synthases (STS), les endo-β-1,3-glucanases et les gènes de résistance de type NBS impliqués dans les défenses de la vigne. Ma thèse vise à proposer des hypothèses expliquant l’organisation structurale de ces familles de gènes et ainsi à mieux comprendre pourquoi certaines familles présentent une amplification dans le génome de la vigne. Des approches bioinformatiques ont été utilisées afin d’étudier ces différentes familles de gènes. Les gènes cytochromes P450 et gènes R de type NBS ont tout d'abord été annotés de manière manuelle dans le génome de référence de la vigne. L’expression des gènes endo-β-1,3- glucanases, STS et cytochromes P450 a été analysée en utilisant une approche transcriptomique à grande échelle. Pour ce faire, un outil a été développé durant cette thèse pour estimer le niveau d’expression des gènes à partir de données RNA-Seq disponibles dans les banques de données publiques. Parallèlement, des données de reséquençage d’ADN de 56 cépages et espèces de vigne ont été analysées, afin de déterminer les variations structurales de type CNV au sein des familles de gènes à domaine NBS et de gènes STS. Ces différents travaux ont permis de montrer que l’amplification des familles de gènes étudiées n’est pas spécifique du génome de référence mais est retrouvée dans l'ensemble du genre Vitis, mais également de mettre en évidence des variations structurales au sein des différents génomes étudiés. L'analyse de la famille STS a montré que ces gènes sont organisés en blocs de duplication, et que les gènes plus conservés sont aussi les plus exprimés. Nous avons également montré que les gènes à domaine NBS sont organisés en cluster, dont certains sont particulièrement soumis à variation. Ces travaux contribuent à une meilleure connaissance de facteurs de défense efficaces et durables ainsi que des gènes impliqués dans la synthèse d’arômes dans la vigne. Ces connaissances pourront bénéficier aux programmes de création variétale mis en œuvre à l’INRA de Colmar.

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Grapevine (Vitis vinifera) has a particularly rich secondary metabolism, giving rise to a wide range of molecules, some of which are involved in defences against pathogens and others in the great diversity of aromas that make wines famous. Analysis of grapevine reference genome has shown a remarkable expansion of certain families of genes linked to secondary metabolism in comparison with the other plants. In this work, I have analysed gene families coding for cytochromes P450, some of them being involved in the production of aromas, genes coding for stilbene synthases (STS), endo-β-1,3-glucanases and NBS type resistance genes involved in grapevine defences. My thesis intends to propose hypothesis to explain the structural organisation of these families and therefore better understand why some of these families are amplified in the grapevine genome. Bioinformatic approaches have been used to study these different genes families. The cytochromes P450 and R genes of NBS type were manually annotated to improve the knowledge of these families of genes. The expression of endo-β-1,3-glucanases, STS and cytochromes P450 genes has been quantified using a large-scale transcriptomic approach. To this purpose, a tool has been developed during this thesis to estimate the level of genes expression from RNA- Seq data available in public databases. In the meantime, DNA resequencing data from 56 cultivars and grapevine species have been analysed to identify structural variations of CNV types within the genes with a NBS domain and the STS genes. These works showed that the amplification of the gene families of interest was not specific to the reference genome but occurred at the scale of the Vitis genus, but also to highlighted structural variations in different genomes. Regarding the STS genes, blocks of duplication and more conserved and expressed genes were identified. For the genes with NBS domain, a clustered organisation has been highlighted with some clusters varying more than others in the studied genotypes. These works contribute to a better knowledge of gene families for efficient and durable defence against pathogens and optimal aromas synthesis in grapevine. This knowledge will benefit to breeding programs currently in progress at INRA Colmar.

L’autophagie est un processus catabolique lié aux lysosomes. L’autophagie joue un rôle dans la biologie des lymphocytes et dans la réponse immunitaire en générale. Nous avons montré une dérégulation de l’autophagie dans les lymphocytes provenant de souris développant un lupus et de patients atteints d’un lupus érythémateux disséminé. Nous avons ensuite cherché à définir le rôle potentiel de l’autophagie des lymphocytes dans l’activation et le maintien des réponses humorales normales et pathologiques. Ainsi, nous avons généré des souris déficientes en autophagie spécifiquement dans les lymphocytes B. Ces modèles de souris nous ont permis de montrer que l’autophagie ne jouait pas de rôle majeur dans la mise en place de la réponse immunitaire humorale à court terme. Cependant, l’étude du même modèle murin sur fond génétique prédisposant à une auto-immunité systémique a démontré un rôle de l’autophagie dans la production d’auto-anticorps anti-nucléaires et dans le maintien d’un fort nombre de plasmocytes. L’autophagie est donc importante pour l’initiation de l’activation des lymphocytes B et leur survie en contexte d’auto-immunité à long terme. Ce modèle nous a également permis de montrer que l’absence d’autophagie lors de la stimulation du BCR compromet sa polarisation, conjointe à celle des molécules complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et des lysosomes. Ce phénomène est important dans la mise en place de la synapse immunologique, structure qui permet la dégradation et l’internalisation d’antigène particulaires. Nous avons pu mettre en évidence que l’inhibition de l’autophagie impacte effectivement la présentation d’antigènes particulaires internalisés via le BCR aux lymphocytes T. Ainsi, la modulation de l’autophagie dans les lymphocytes pourrait permettre à plusieurs niveaux de limiter l’activation et la survie des lymphocytes autoréactifs dans le contexte de maladies auto-immunes.

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Macroautophagy, called autophagy, is a catabolic lysosomal process. Macroautophagy was recently shown to regulate the immune response especially by regulating lymphocyte biology. We demonstrated that autophagy is deregulated in T cells from lupus mouse models and patients suffering from systemic lupus erythematosus. We suggest that autophagy could regulate the survival of autoreactive lymphocytes during lupus. We then wanted to better understand the role of autophagy in normal and pathologic humoral responses. We have generated mouse models conditionally deficient for ATG5 in B cells. In accordance with previous studies, we show that autophagy is dispensable for B cell survival and activation under short-term B cell receptor (BCR) activation. We then investigated long-term immunity on a spontaneous model of autoimmunity. In autoimmune-prone mice deficient for autophagy in B cells, we demonstrate that autophagy is important to maintain high levels of anti-nuclear auto-antibodies, and high number of long-lived plasma cells in the bone marrow. With these same mouse models, we show that autophagy contributes to the polarization of internalized BCR after stimulation, together with the recruitment of lysosomes and MHCMII molecules-containing compartments. The polarization of B cells is particularly important for the acquisition of particulate antigens for B cells. We postulate that ATG5 and possibly the autophagic machinery could facilitate the formation of the immune synapse. We indeed demonstrate that presentation of immobilized antigens to T cells is compromised in the absence of ATG5 in B cells. Thus, modulating autophagy in lymphocytes, could limit at several levels the activation and/or survival of autoreactive lymphocytes during autoimmunity.